神經(jīng)干細(xì)胞研究進(jìn)展華裔石艷紅

        在9月14日的PNAS上公示了來自美國加州貝克曼City of Hope研究所的華裔神經(jīng)學(xué)副教授石艷紅（Yanhong Shi，音譯）領(lǐng)導(dǎo)的研究組的一項有關(guān)神經(jīng)干細(xì)胞的研究進(jìn)展。

        TLX是一種對神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和自我更新至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子。但是到目前為止，TLX介導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖和自我更新分子機(jī)制還基本不清楚。

        在這項新的研究中，研究人員證實TLX將組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HDAC）召集導(dǎo)它的下游靶標(biāo)基因，以抑制它們的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。

         Roninson和他的同事發(fā)明了一種可以控制p21活性的技術(shù)，運用這種技術(shù)，研究人員可以監(jiān)測當(dāng)p21基因啟動時，人體哪些基因會被激活。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，p21不但與細(xì)胞的許多生物學(xué)過程有關(guān)，而且還能激活一些與癌癥和老年性疾病的相關(guān)基因。這些基因大部分含有疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。例如，當(dāng)p21激活A(yù)PP基因時，APP就會產(chǎn)生β-淀粉肽，這種物質(zhì)與早老性癡呆患者腦部老年斑的形成有關(guān)。p21還能激活感染性蛋白質(zhì)SAA基因，從而導(dǎo)致動脈硬化癥和關(guān)節(jié)炎。研究人員還發(fā)現(xiàn)，p21還與動脈疾病、癌癥、早老性癡呆和老年等疾病的蛋白質(zhì)合成有關(guān)。Roninson認(rèn)為，p21的基因表達(dá)效果有助科學(xué)家研究可以阻斷p21基因活性的藥物，用于抗癌和延緩各種衰老性疾病的發(fā)展。

 TLX能感與神經(jīng)干細(xì)胞中的HDAC3和HDAC5相互作用。HDAC5相互作用區(qū)位于TLX殘基959－385，該區(qū)域含有一個保守的核受體——coregulator interaction motif IXXLL。HDAC3和HDAC5都被召集導(dǎo)到了TLX靶標(biāo)基因的啟動子位置。HDAC的召集導(dǎo)致TLX靶標(biāo)基因、cyclin-dependent激酶抑制劑p21CIP1/WAF1（p21）和腫瘤抑制基因pten的轉(zhuǎn)錄抑制。

        HDAC活性抑制或HDAC表達(dá)的敲除導(dǎo)致p21和pten基因表達(dá)的激活，并且明顯降低了神經(jīng)干細(xì)胞的增殖水平——這意味著TLX相互作用HDAC在神經(jīng)干細(xì)胞增殖過程中起到一個關(guān)鍵作用。

         而且，一個TLX肽（含有zui小HDAC5相互作用區(qū)域）能干擾TLX-HDAC5相互作用。這種相互作用的干擾導(dǎo)致p21和pten基因表達(dá)的顯著活化，并導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞增殖的明顯抑制。

         這些新發(fā)現(xiàn)證實神經(jīng)干細(xì)胞通過利用TLX-HDAC相互作用來對p21和pten基因表達(dá)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制的細(xì)胞增殖機(jī)制。

        p21和pten基因都是重要的腫瘤抑制基因。此前的一項研究發(fā)現(xiàn)，p21基因與癌癥和大多數(shù)的老年性疾病如關(guān)節(jié)炎、動脈硬化癥和早老性癡呆等有重大的關(guān)系。這一研究結(jié)果有助于科學(xué)家研究新藥來延緩疾病的進(jìn)程。

         芝加哥伊利諾斯州大學(xué)的Dr. Igor B. Roninson認(rèn)為，當(dāng)人體細(xì)胞受到破壞時，p21就會變得很活躍，合成一種可以阻止細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)，從而為細(xì)胞的修復(fù)爭取時間。而且，隨著機(jī)體的衰老，p21會越來越活躍。

                 PTEN基因是定位于人體第10q23染色體上的腫瘤抑制基因。去年，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院普三科的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，肝癌中PTEN表達(dá)陰性率為30.16％（19/63），顯著高于正常肝組織0（0/8）和肝硬化組織7.15％（1/14）。隨著惡性程度的增高，PTEN表達(dá)陰性率隨之增加。PTEN表達(dá)陰性與是否轉(zhuǎn)移及預(yù)后顯著相關(guān)。結(jié)果表明，抑癌基因PTEN低表達(dá)多見于肝癌進(jìn)展期，并與肝癌是否轉(zhuǎn)移以及臨床預(yù)后相關(guān)。